Recently published in the International Journal of Cancer, a Chilean study has compared traditional and newer molecular screening methods for cervical cancer with findings that may have a profound impact on clinical practice and health policy in Latin America. Lead author of the study, Doctor Catterina Ferreccio spoke to chileno about cervical cancer screening in the country with particular emphasis on the national programme. Doctor Ferreccio is at the Department of Public Health, School of Medicine, Pontificia Universidad Católica de Chile.

Why is the study important?

Doctor Catterina FerreccioEnglish: In Chile, cervical cancer causes the death of more than 600 women each year and is the second leading cause of death by cancer in women of fertile age. The mortality rate for this cancer (7.6/100,000 women) is four times higher than that in developed countries. In addition, the distribution of mortality presents a large socioeconomic inequality, principally affecting women with lower socioeconomic status, whose mortality rate is one of the highest in the world. Moreover, Chilean women have changed their sexual behaviour in recent years, increasing their risk factors for cervical cancer, such as earlier initiation of sexual activity and having more sexual partners. Furthermore, the incidence of infection by high-risk Human papillomaviruses (HPV), causal agent of cervical cancer, has been increasing in Chilean women. These facts could lead to an increase in this type of cancer in Chile. It is estimated that the incidence of cervical cancer in Latin America will increase more than 75% in the next 20 years, due to demographic changes. All of this highlights the importance of improving the effectiveness and equity of the national cervical cancer prevention programme. The Chilean programme uses Papanicolaou (Pap) every three years for screening women between 25 and 64 years old, but the diagnostic accuracy of this test has never been evaluated in the country. A screening strategy that has been thoroughly studied throughout the world uses a test that detects the presence of HPV, and has demonstrated a greater sensitivity than Pap and is currently being routinely used in some developed countries. This is the first study in Chile that has evaluated the sensitivity and specificity of Pap and HPV in the clinical practice of public health centres. The study demonstrated a very low sensitivity for Pap (22%) and a sensitivity four times better for HPV (93%), the latter detecting three times more high grade lesions.

Por qué es importante  el estudio?

Spanish: En Chile, el cáncer cervicouterino causa la muerte de más de 600 mujeres cada año y es la segunda causa de muerte por cáncer en mujeres en edad fértil. La tasa de mortalidad por este cáncer (7.6/100 000 mujeres) es cuatro veces más alta que la de países desarrollados. Además, la distribución de la mortalidad presenta una gran desigualdad socioeconómica, afectando principalmente a mujeres de bajo nivel, cuya tasa de mortalidad es de las más altas a nivel mundial. Por otro lado, las mujeres chilenas han cambiado su comportamiento sexual en los en los últimos años, incrementando sus factores de riesgo para cáncer cervicouterino, como son un inicio más temprano de la actividad sexual y un mayor número de parejas sexuales. Asimismo, la incidencia de la infección por virus papiloma humano (VPH) de alto riesgo, agente causal del cáncer cervicouterino, ha ido aumentando en la mujer chilena. Estos hechos podrían llevar a un incremento de este cáncer en Chile. Se estima que la incidencia de cáncer cervicouterino en América Latina incrementará en más de 75% en los próximos 20 años, debido a cambios demográficos. Todo esto resalta la importancia de mejorar la efectividad y equidad del programa nacional de prevención de cáncer cervicouterino. El programa chileno utiliza un Papanicolaou (Pap) cada tres años para el tamizaje de mujeres entre 25-64 años, pero nunca se ha evaluado la exactitud diagnóstica de este examen en el país. Una estrategia de tamizaje que ha sido ampliamente estudiada a nivel mundial es la utilización de un examen de detección del VPH, que ha demostrado tener una mayor sensibilidad que el Pap y está siendo utilizado actualmente en forma rutinaria en algunos países desarrollados. Éste es el primer estudio en Chile que ha evaluado la sensibilidad y especificidad del Pap y el VPH en la práctica clínica de centros de salud públicos. El estudio demostró una muy baja sensibilidad para el Pap (22%) y una sensibilidad cuatro veces mayor para el VPH (93%), el que detectó tres veces más lesiones de alto grado.

What is the technical difference between HPV and Pap; how do they work and how do they predict the presence of cancers? Why is HPV thought to be a more sensitive test?

English: The main difference is that Pap is analysed using a visual technique that results in a subjective qualitative judgement, while HPV is analysed via an automated method in which a machine produces an objective quantitative result.

The Pap smear, or conventional cervical cytology, consists of an inspection of cervical cells in order to identify cellular alterations that occur in precancerous lesions and cancer. For this test a sample of cervical cells is taken and transferred to a glass slide and sent to the laboratory for examination by a cytotechnologist or pathologist. The performance of Pap largely depends on the training and experience of both the person taking the sample and the person doing the analysis. Error can occur in different ways: at the time of sampling the spatula may not pass through the precise area of the lesion and miss the altered cells and, when inspecting the slide, it is possible that the altered cells are hidden under mucus or blood or the cytotechnologist does not exhaustively scan the slide and, therefore, may not observe them. Finally, a subjective judgment is given that depends on the criteria of the individual, who needs to assess whether what is being observed is normal or abnormal according to the shape and size of the cells’ nuclei and determine the magnitude of the lesion based on the quantity and distribution of the abnormal cells that are being observed. For these reasons the sensitivity of Pap testing varies greatly even in developing countries, with figures reported between 20% in Germany and 77% in England.

The HPV test consists of the detection in the cervix of DNA from the high-risk human papillomavirus group, the causal agent of cervical cancer, identifying, therefore, women that might be at risk of developing cancer (but do not necessarily have lesions). For this test, a sample of cells is taken from the cervix that is later put into a tube with transport medium and sent to the laboratory for analysis in special equipment. To be able to detect the DNA from HPV, only a single virus needs to be found in the sample, since the technique amplifies the signal of the genetic material, thus not requiring a sample of such high quality as the Pap. Furthermore, the sample  is read by machines that give a quantitative result with a predetermined cut-off point, which makes this technique highly reproducible. Because this analysis is automated, it reduces the subjectivity and the possibility of human error and, therefore, variation in the test performance. For this reason, while lower levels of sensitivity have been reported in developing countries, the sensitivity reported in developed countries is consistently high, around 97-99%.

¿Cuál es la diferencia técnica entre HPV y Pap; cómo trabajan y predicen la presencia de canceres?

Spanish: La principal diferencia es que el Pap se analiza mediante una técnica visual en que se emite un juicio cualitativo subjetivo, mientras que el VPH se analiza mediante una técnica automatizada en que una máquina emite un resultado cuantitativo objetivo.

El Pap, o citología convencional de cuello uterino, consiste en un estudio de las células del cuello uterino con el objetivo de identificar alteraciones celulares que ocurren en lesiones precancerosas y cáncer. Para este examen se toma una muestra de células del cuello uterino que luego se extiende en una placa de vidrio y se envía al laboratorio para su estudio por un citotecnólogo o patólogo. El desempeño del Pap depende en gran medida del entrenamiento y experiencia tanto de la persona que toma la muestra como del que la analiza. Se puede producir error en distintos puntos: en el momento de la toma de muestra es posible que la espátula no pase por el área precisa de la lesión y que no obtenga células alteradas y, al estudiar la placa, es posible que células alteradas queden ocultas bajo mucosidad o sangre o que el citotecnólogo no recorra exhaustivamente toda la placa y, por lo tanto, no pueda observarlas. Finalmente, se emite un juicio subjetivo que depende del criterio de la persona, quien debe calificar lo que está observando como normal o anormal según el tamaño y forma de los núcleos celulares y determinar la magnitud de una lesión según la cantidad y distribución de las células anormales que observe. Es por todo esto que la sensibilidad del Pap varía mucho incluso en países desarrollados, reportándose cifras desde 20% en Alemania hasta 77% en Inglaterra.

El examen de VPH consiste en la detección en el cuello uterino de ADN del grupo de virus papiloma humano de alto riesgo, agente causal del cáncer cervicouterino, identificando, por lo tanto, a mujeres que pueden estar en riesgo de desarrollar cáncer (pero no necesariamente tienen lesiones). Para este examen se toma una muestra de células del cuello uterino que luego se introduce en un tubo con medio de transporte y se envía al laboratorio para su análisis en un equipo especial. Para que se detecte el ADN de VPH, basta con que haya un solo virus en la muestra, ya que la técnica amplifica la señal del material genético, por lo que no se requiere una muestra de tan alta calidad como el Pap. Por otro lado, la muestra se lee en máquinas que dan un resultado cuantitativo, con un punto de corte previamente determinado, lo que hace que esta técnica sea altamente reproducible. Como este análisis es automatizado, se disminuye la subjetividad y posibilidad de error humano y, por tanto, la variabilidad en el desempeño. Es por esto que, aunque se han reportado cifras de sensibilidad menores en países en desarrollo, la sensibilidad reportada en países desarrollados es consistentemente alta, alrededor de 97-99%.

What are the contributing factors to the high cervical cancer rates in Chile/Latin America?

English: Women have a higher prevalence of risk factors for cervical cancer in Latin America, such as a greater number of children, early age of sexual initiation and high rate of male infidelity, contributing to an increased incidence; however, the main contributing factor to the high mortality rate in this region is the difficulty in implementing effective prevention programmes, mainly for economic reasons. The difficulties range from  reaching appropriate coverage – a study in Chile demonstrated that 48% of women with cancer hadn’t undergone Pap screening in at least 10 years – to achieving good follow-up of screen-positive women, with timely diagnosis and treatment – a study in Peru showed that only 25% of women with an abnormal Pap received  adequate follow-up.

¿Cuáles son los factores contribuyentes a la alta tasa de cáncer cervical en Chile/Latin América?

Spanish: En América Latina las mujeres tienen mayor prevalencia de factores de riesgo de cáncer cervicouterino, como son un mayor número de hijos, edad precoz de iniciación sexual y alta tasa de infidelidad masculina, lo que contribuye a una mayor incidencia; sin embargo, el factor que más contribuye a la alta tasa de mortalidad en esta región es la dificultad de implementar programas de prevención efectivos, principalmente por causas económicas. Las dificultades van desde el alcanzar una adecuada cobertura ─un estudio en Chile demostró que el 48% de las mujeres con cáncer no habían recibido un Pap en al menos 10 años─ hasta lograr un buen seguimiento de las mujeres con tamizaje positivo para obtener un diagnóstico y tratamiento oportuno ─un estudio en Perú demostró que sólo 25% de las mujeres con Pap anormales recibieron un seguimiento adecuado.

Has the National cervical cancer prevention program been thoroughly evaluated over the years? How effective do you think it is? Is the decline in cervical cancer rate over time due to the program or other factors?

English: The national cervical cancer prevention programme, based on Pap screening, was introduced as a pilot study in Santiago in 1987 and was later implemented as a national programme in 1994. The mortality for this cancer decreased during this period (rates per 100 000 women of 11.8 in 1990 and 7.6 in 2009); however, this coincided with great socioeconomic development in the Chilean population and it has been demonstrated that in Latin America, income per capita is a better predictor of mortality from cervical cancer than Pap coverage. Moreover, the Chilean women’s access to higher education has tripled in the period and the proportion of women in the workforce has doubled, leading to a decrease in the fertility rate (less  schooling and higher parity are considered risk factors for this cancer). Another factor that may have contributed to this decline in mortality is increased access to quality health care, including the implementation of a health reform (the AUGE plan), which means less waiting time and better follow-up care for women suspected of having cervical cancer.

Over the years, the national programme has been evaluated in terms of coverage, which increased steadily since its implementation, but has remained relatively stable in recent years (<70%), without reaching the goal of the Ministry of Health (80%). The instrument of the screening programme, the Pap test, had only been studied in terms of consistency between readings obtained at medical centre laboratories and at a reference laboratory, that is to say, if the interpretation is the same when assessing the same sample, but it had never been compared with a standard, such us colposcopy, to evaluate its sensitivity and specificity; this is the first study in Chile to do so.

¿Ha sido evaluado sistemáticamente el programa de prevención nacional de cáncer cervical  a través de los años?  ¿Qué tan efectivo crees que es?  ¿Corresponde la disminución en el tiempo de la tasa de cáncer cervical debido al programa  u otros factores?

Spanish: El programa nacional de prevención de cáncer cervicouterino, basado en tamizaje con Pap, se introdujo como piloto en Santiago en 1987 y luego se implementó como programa nacional en 1994. La mortalidad por este cáncer presentó una disminución en este período (tasas por 100 000 mujeres de 11.8 en 1990 y 7.6 en 2009); sin embargo, esto coincide con un gran desarrollo socioeconómico de la población chilena y se ha demostrado que, en América Latina, el ingreso per cápita es un mejor predictor de mortalidad por cáncer cervicouterino  que la cobertura del Pap. Por otra parte, el acceso de la mujer chilena a la educación superior se ha triplicado en el período y la proporción de mujeres en la fuerza de trabajo se ha duplicado, llevando a una disminución de la tasa de fertilidad (menor educación y mayor paridad se consideran factores de riesgo para este cáncer). Otro factor que puede haber aportado a este descenso en la mortalidad es un mayor acceso a atención de salud de calidad, incluyendo la implementación de una reforma en salud (Plan AUGE), que se traduce en menor tiempo de espera y mejor seguimiento de mujeres con sospecha de cáncer cervicouterino.

A través de los años, el programa nacional ha sido evaluado en cuanto a su cobertura, la que aumentó progresivamente desde su implementación, pero se ha mantenido relativamente estable en los últimos años (<70%), sin llegar a alcanzar el objetivo del Ministerio de Salud (80%). El instrumento de tamizaje del programa, el Pap, solo había sido estudiado en cuanto a la concordancia de la lectura entre los laboratorios de los centros asistenciales y de un laboratorio de referencia, es decir, si la interpretación es la misma al examinar una misma muestra, pero nunca se había comparado el Pap con un estándar, como es la colposcopía, para evaluar su sensibilidad y especificidad; éste es el primer estudio en Chile que lo ha hecho.

The cervical cancer mortality rate by socioeconomic status is intriguing.  Are the better rates in the middle classes due to education, or is this a marker for better medical treatment? What are the specific mechanisms? For example, is the environment more healthy for those better off (e.g. less pollution, better food, less stress etc?)

English: If you look at figure 3 in the article, you can see that in Chile the cervical cancer mortality rate follows a markedly unequal distribution between women with different levels of education. While women with less than eight years of education have one of the highest mortality rates in the world, women with more than 12 years of education have a mortality rate similar to developed countries (12.6 vs 1.2/100,000). Level of education is a marker of socioeconomic status. A contributing factor to the large inequality is that women from the higher levels make use of the private sector (30% of the population). The majority of private doctors carry out annual gynaecological checkups including Pap testing, which is different to practice in the public sector, where the cancer programme recommends a Pap test every three years. As shown in this study, the sensitivity of Pap is very low, but it is possible, given the slow progression of this cancer, that the Pap test repeated annually detects lesions that would have gone undetected in earlier tests, allowing women to receive treatment while the disease is still curable. On the other hand, women of low socioeconomic status have more risk factors (more children, early age of initial sexual intercourse) and a lower screening coverage (30% of female beneficiaries of the public health care system are not up to date with their Pap test).

La tasa de mortalidad de cáncer cervical por el factor socioeconómico es intrigante.  ¿Corresponde el resultado mejor en la clase media debido a la educación, o es un marcador para mejor tratamiento  médico? ¿Cuáles son los mecanismos específicos? Por ejemplo, ¿es el medio ambiente más saludable para la clase alta?  (ej.: menos contaminación, mejor calidad de comida, menos stress, etc.)

Spanish: Si se observa la figura 3 del artículo, se puede ver que en Chile la mortalidad por cáncer cervicouterino tiene una distribución marcadamente desigual entre mujeres con distintos niveles de escolaridad. Mientras que las mujeres con menos de ocho años de escolaridad tienen una mortalidad de las más altas a nivel mundial, las mujeres con más de 12 años de escolaridad tienen una mortalidad similar a la de países desarrollados (12.6 vs 1.2/100,000). El nivel de educación es un marcador de nivel socioeconómico. Un factor que puede estar contribuyendo a esta gran inequidad es que las mujeres de nivel alto se atienden en el sector privado (30% de la población). La mayoría de los médicos privados realizan controles ginecológicos con Pap anuales, a diferencia de lo que ocurre en el sector público, en que el programa de cáncer indica un Pap cada tres años. Como se demostró en este estudio, la sensibilidad del Pap es muy baja, pero es posible, dada la progresión lenta de este cáncer, que la repetición anual del Pap detecte lesiones que se habían perdido en exámenes anteriores, permitiendo que la mujer reciba tratamiento cuando aún es curable. Por otro lado, las mujeres de nivel socioeconómico bajo tienen una mayor frecuencia de factores de riesgo (mayor número de hijos, edad precoz de inicio sexual) y una menor cobertura de tamizaje con Pap (30% de las mujeres beneficiarias del sistema público no tienen su Pap al día).

Why has there been a reliance on Pap in Chile thus far?

English: This temporal correlation between the reduction in cervical cancer mortality and the implementation and increased coverage of the national programme has been interpreted, perhaps prematurely, as a success completely attributable to Pap. This test undoubtedly played a role, but as explained earlier, other factors may have had a significant influence (socioeconomic development). On the other hand, the programme has been considered more successful than it actually is, because what has been observed is the decrease in the mortality rate of the whole population; however a main contributor to the national mortality curve are women of high socioeconomic status who have a very low mortality rate, but they are seen in the private health sector, receiving annual Pap tests. In contrast, women with lower socioeconomic status, who attend the public health system and, therefore, are the beneficiaries of the national programme, still have very high mortality rates. Finally, we believe there has been some resistance from programme managers to review its impact; we hope that, in light of this study, they will take the decision to review in depth the effectiveness and cost-effectiveness of the national cervical cancer prevention programme.

¿Por qué  ha habido una dependencia del Pap en Chile hasta el momento?

Spanish: Esta coincidencia temporal entre la disminución de la mortalidad por cáncer cervicouterino y la implementación y aumento de cobertura del programa nacional ha sido interpretada, tal vez apresuradamente, como un éxito completamente atribuible al Pap. Éste indudablemente jugó un rol, pero, como se explicó anteriormente, hubo otros factores que pueden haber influido de forma significativa (desarrollo socioeconómico). Por otro lado, el programa se ha considerado más exitoso de lo que efectivamente es, ya que lo que se ha observado es el descenso de la tasa de mortalidad de toda la población; sin embargo, un gran contribuyente a la curva de mortalidad nacional lo constituyen las mujeres de nivel socioeconómico alto que tienen una muy baja mortalidad, pero ellas se atienden en el sector privado de salud, recibiendo Pap anuales. En cambio, las mujeres de nivel más bajo, que se atienden en el sistema público y, por tanto, son las beneficiarias del programa nacional, aún tienen una mortalidad muy elevada. Por último, nos parece que ha habido cierta resistencia por parte de los responsables del programa de revisar el impacto de éste; esperamos que, a la luz de este estudio, se tome una decisión de revisar en profundidad la efectividad y costoefectividad del programa nacional de prevención de cáncer cervicouterino.

Are there any reasons to think the results would differ in the regions outside Santiago?

English: We don’t believe that the results obtained in our study would not be replicated in other regions of the country.

¿Existen otros motivos para pensar que los resultados deferirían en las regiones fuera de Santiago?

Spanish: No creemos que haya motivos para que los resultados obtenidos en nuestro estudio no sean reproducibles en otras regiones del país.

Even though HPV outperformed Pap in this study, could another detection method improve on HPV in terms of sensitivity and specificity?

English: Other methods based on HPV do exist that could be more accurate, mainly by improving specificity. These methods, currently being studied internationally, include the detection of HPV RNA and oncoproteins.

Aunque HPV superó a Pap en este estudio, ¿podría otro método de detección mejorar en HPV en términos de sensibilidad y especificación?

Spanish: Existen otros métodos basados en VPH que podrían ser más precisos, fundamentalmente aumentando la especificidad. Estos métodos, que en la actualidad se están estudiando internacionalmente, incluyen la detección de oncoproteínas y de ARN de VPH.

What further research needs to be carried out to further improve cervical cancer detection in Chile?

English: The HPV test is being considered worldwide to replace the Pap smear in cervical cancer screening. Given the good results observed in our study using this test in three primary care centres in Santiago, it’s a very attractive alternative to be considered in Chile as well; however, given that HPV infections are very common and the majority disappear in a few years (only those that persist can lead to cancer), it is not possible to refer all the women who screen positive for HPV to a consultant for further diagnostic procedures, since it would create an unnecessary burden to the women and the health system. It is necessary, therefore, to implement a follow-up strategy for women who are HPV positive, with the aim of identifying the subgroup of women that do need to be referred for having a higher risk of lesions. Alternatives to this strategy could include visual inspection of the cervix, high quality cytology and various molecular techniques, among others. At present, we are participating in a study to determine which test is best to follow up HPV positive women.

¿Qué otro tipo de investigación es necesario para mejorar la detección de cáncer cervical en Chile?

Spanish: El examen de VPH está siendo considerado a nivel mundial para remplazar al Papanicolaou en el tamizaje para cáncer cervicouterino. Dados los buenos resultados observados en nuestro estudio al usar este examen en tres centros de atención primaria de Santiago, es una alternativa muy atractiva para ser considerada en Chile también; sin embargo, dado que la infección por VPH es muy frecuente y la mayoría desaparece en un par de años (sólo las que persisten pueden llevar a cáncer), no es posible derivar a todas las mujeres positivas para VPH a un especialista para procedimientos diagnósticos adicionales, ya que implicaría una sobrecarga innecesaria a la mujer y al sistema de salud. Es necesario, por lo tanto, implementar una estrategia de seguimiento de las mujeres que son positivas a VPH, con el objetivo de identificar el subgrupo de mujeres que sí deben ser derivadas por tener un mayor riesgo de presentar lesiones. Alternativas para esta estrategia podrían incluir inspección visual del cuello, citología de alta calidad y diversas técnicas moleculares, entre otras. En la actualidad nosotros estamos participando en un estudio que tiene este objetivo: determinar qué examen es el mejor para ser usado en el seguimiento de una mujer positiva para VPH.

What about treatment of cancer?

English: The treatment of cervical cancer has not been an area of our research, but there is a point that is important to note: The progression of this cancer is relatively slow; therefore, if the lesion is diagnosed early, treatment (excision, conization or hysterectomy) is curative in most cases. Hence the importance of an effective screening process, that could avoid a large number of deaths from this cancer.

¿Qué hay del tratamiento de cáncer?

Spanish: El tratamiento del cáncer cervicouterino no ha sido un área de investigación nuestra, pero hay un punto que es importante destacar: La evolución de este cáncer es relativamente lenta, por lo tanto, si la lesión es diagnosticada en etapas tempranas, el tratamiento (ablación, conización o histerectomía) es curativo en la gran mayoría de los casos. De ahí la importancia de un proceso de tamizaje efectivo, pudiendo evitarse un gran número de muertes por este cáncer.

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